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ラクトフェリン腸溶錠の開発と脂質代謝改善作用、鎮痛作用をはじめて発表したのが、2002年に開催されたあるシンポジウムであった。このシンポジウムは漢方薬に造詣の深い専門家の集まりで、ラクトフェリンの多様な生理作用の話を極めて自然に受け入れてくれたことを覚えている。メバロチンの開発で有名な遠藤章先生が、ネズミでこれだけ脂質が動くのは極めて興味深い。早くヒトで効果を確認するようにと激励してくださった。ネズミ、ラットのような小型げっ歯類は、エネルギー代謝が厳密にコントロールされており、容易なことでは脂質の改善が認められないそうだ。このときの学会の事務局長だった木元博史先生がラクトフェリン腸溶錠に興味を持たれ、まず、ご自分で飲酒後の血中中性脂肪の変化を測定された。飲酒後、血中中性脂肪が速やかに上昇し、数日かけてダラダラと低下する。休肝日が必要な理由が分かるような気がする。ところが、ラクトフェリン腸溶錠を摂取すると、中性脂肪が燃焼して、ほぼ一日で正常域にまで低下することが分かった（データは「ラクトフェリン事情」でご紹介した木元先生の論文をご参照ください）。これは何かあると、病院のスタッフを動員されて、基礎代謝亢進、体重減少、コレステロール低下などを明らかにしたのが、ラクトフェリンの脂質代謝改善効果を臨床的に確認した最初の報告となった。ご本人いわく、最近は、飲酒は控えていますとのこと。（画像をアップロードできないため、文章のみでの投稿になりました。現在、修理中です。）

ラクトフェリンの鎮痛作用のメカニズム

ラクトフェリンの鎮痛・抗精神ストレス作用のメカニズムから考えると、肉体的な痛みと心の痛みには共通する部分があることを前にお話した。“痛み”というのは実に奥の深い生物反応で、今回取り上げた線維筋痛症に関する特集記事を読むと、“こころの傷”がきっかけで発症することすらあるという。医師や家族に詐病とまで言われながら、死にたくなるような痛みにさいなまれるという悲惨な病気に苦しんでおられる患者さんに、ラクトフェリン腸溶錠が役に立つかもしれないという情報を何とかお伝えしたいものと思っている。それにしても、これだけ情報が行き交う時代に、米国と日本とで、どうしてこうまで状況が違うのだろうか。専門医にホスピスケアのお話を伺っても、イギリスなどと比べて決して日本は医療先進国とは言えないようだ。米国では、サプリメントの効能表示は自由だが、そのエビデンスの医学的・科学的根拠のレベルをＦＤＡがランク付けする制度になっている。まことに合理的、実務的な仕組みではないか。薬事法に縛られて医師がサプリメントに背を向けざるを得ないわが国の状況は、真に患者のために何ができるかという医療の本質を見失うことにならないか。怪しげなサプリメント、売らんかなの業者があまりに多いのは確かだが、日本の医療はどこかがおかしいのではないかと思う。

ラクトフェリンの血中移行

“経口的に摂取されたラクトフェリンはリンパ系を介して体内に移行する”ということは、学術的には2004年の竹内らの論文によって決着がついている。図に示すように、リンパ液を体外に抜き出した場合、十二指腸内に投与されたラクトフェリンが血中に検出されなくなる。その後、ラクトフェリン腸溶剤を用いた臨床研究でおよそ5mg/kg/dayの投与で明らかな臨床効果を示すことが確認され、実際に体感効果があることからサプリメントとして着実に普及しつつある。しかしながら、胃で消化されたラクトフェリン分解物にも強い生物活性があり、腸溶製剤にする必要はないという考え方で、これまでラクトフェリン研究に取り組んできた世界の専門家たちを納得させるには、ラクトフェリンの体内移行に関する臨床データや体内動態を明確に説明できるエビデンスが不足していることも事実である。さらに、“ラクトフェリンはミトコンドリアＤＮＡの酸化障害を抑えると共に、異常ＤＮＡを修復する機能を維持するエピジェネティックな遺伝子発現調節作用がある”ということに基づいた、がん、神経変性疾患、免疫異常疾患、メタボリックシンドロームなどの加齢性疾患に対する臨床効果を実証することも重要な課題である。ラクトフェリンはサプリメントとして臨床研究を進めながら、長期的にはＰＥＧ化ラクトフェリンで創薬を目指すことができるというメリットがある。新しい年を迎えるにあたり、国内外の研究者の協力を得て、これらの課題に挑戦していきたいという決意を新たにしているところである。

ＴＬＦの各種固形がんへの効果

アジェニックス社による臨床試験が進み、腎細胞がんの治療にラクトフェリンと抗がん剤の併用療法がＦＤＡの優先承認審査の指定を受け、今後、乳がん、卵巣がん、メラノーマなどの固形がんへの有効性も期待されるという。アジェニックス社で開発中の製剤は遺伝子組換え技術によりカビが生産するヒト型ラクトフェリンの溶液製剤である。タンパク質製剤なので、当然、経口摂取すれば胃でペプシン消化を受けて分解してしまう。それでも、毎日3ｇ摂取するので、そこそこの効き目があるようである。ＮＲＬファーマの腸溶錠であれば、胃で消化分解されないので、はるかに優れているはずだ。しかも、専門的な話になるが、カビが作るラクトフェリンは糖鎖構造が天然型と異なるので、体内動態に問題があること、作用メカニズムが免疫作用なのでヒト型よりも異種である牛乳由来のウシ型の方が効力が強いと考えている。異種タンパク質でも経口的に摂取したものには、経口免疫寛容という仕組みがあって、抗原性などが問題にならないようになっている。ＮＲＬファーマは、このラクトフェリン腸溶錠（サプリメント）を用いて、がんに対する臨床試験をわが国でも実施すべく、専門家と相談しているところである。ゆくゆくは、インターフェロンで成功しているように、ＰＥＧ化したラクトフェリンを医薬品として開発するため頑張っている。ラクトフェリンは、それ自身、全く副作用がないことに加えて、放射線治療や抗がん剤の副作用を防止する作用もある。今後、ラクトフェリンの臨床応用が進めば、がんの治療には副作用が避けられないということが過去の話になる時がいずれ来るであろう。

ＤＮＡの錆付きと修復

超高齢化社会を迎え、病気になってから治療するのではなく、病気にならないで健康に齢を重ねることを願うのは当然のことであり、また社会全体の医療費削減という観点からも重要だ。眼の場合は、光による老化現象があることに加えて、常に空気に晒されていることもあり身体のなかで最も酸化障害を受けやすい組織らしい。そのせいかどうか、母乳に多く含まれるラクトフェリンであるが、乳以外で最も高濃度にラクトフェリンを含むのが涙液で、なんと0.7-2.2mg/mlも存在する。例えば、血中に含まれるラクトフェリンの濃度が0.1-2.5μg/mlという値と比べると約1000倍の濃度になる。すでにご紹介したとおり、このラクトフェリンこそが異常ＤＮＡの蓄積を抑える役割をしていると考えられる。図に示すように、ミトコンドリアＤＮＡの酸化障害は様々な環境要因や感染、炎症などで起きるが食べ過ぎも大きな原因である。従って、カロリー制限が酸化障害の抑制に好ましいことも肯けることである。さらに、我々は異常ＤＮＡを切り出して尿中に排泄する修復機能を持っているが、ラクトフェリンがこの修復酵素の機能を正常に保つという、いわゆるエピジェネティックな遺伝子調節作用があることも証明されている。抗加齢医学を支えるサプリメントがラクトフェリンであるということを是非ご理解いただきたいと思う。

ウィルス感染に対する免疫応答

ウィルス感染に対する初動防御反応は自然免疫といわれるもので、図に示すように、まず抗ウィルス性タンパク質であるインターフェロンが産生され、次いで、ＮＫ(Natural Killer)細胞と呼ばれるキラー（殺し屋）細胞が出動する。これはとりあえず侵入してきた外敵から身を守る防御反応であり、火事で言えば、初動の消火活動である。これがその後の外敵との戦いに勝てるかどうかを左右する重要な決め手であることは論を待たない。次いで、獲得免疫系という、侵入してきた外敵の特徴を見分けて、自己と区別して病原菌やウィルスを限定的に攻撃する仕組みが備わっている。“疫から免れる”という意味で、免疫と呼ばれる仕組みで、実は、ラクトフェリンがこの免疫応答の要の位置にあることが分かってきた。石角博士らの研究は、実際に健常人で腸溶性ラクトフェリンを一日あたり300mg摂取すれば、ウィルス感染により誘導されるインターフェロンαの産生量が有意に増加する、つまりウィルス感染に対する抵抗力が増すことが期待されることを示した。当然ながら、このことは実際にウィルス感染実験により医学的に証明されなければならない。さらに重要なことは、同量の腸溶性でないラクトフェリンを摂取しても効果がないこともはっきりした。誤解のないように補足すると、効果がない理由は胃で消化分解されるためにドーズ不足になっているためで、恐らく、大量に摂取すれば効果があるものと推測している。

イタリア会議が開催されたカプリ島

ラクトフェリンの実用化研究は1980年代にはじまり、世界のラクトフェリン研究者が腸溶製剤の開発とその有用性に関する発表をはじめて聞いたのが2003年のイタリア会議であった。この間、約20年にわたり、ミルク由来のタンパク質であるラクトフェリンは、当然のこととして、そのままの状態で食品として経口摂取され、胃で消化分解され、腸管に到達して効果を発揮すると考えられていた。ラクトフェリンはペプシン消化を受けやすく、1991年にラクトフェリシンというＮ−末端ペプチドが強い抗菌作用を有することが発見されたことも、このような実用化研究の流れの一つの要因であったかも知れない。赤ちゃんの胃はご承知のように生後しばらくは十分に発達しておらず、母乳成分はそのまま消化されずに腸管に到達して腸内細菌等に作用し、また、体内に吸収されて母親の免疫能を受け取って感染等に備える仕組みになっている。しかし、胃が正常に機能して消化分解が行われるようになったら、ラクトフェリンがペプシン消化を受けないように工夫する必要がある。別の観点から捉えると、ラクトフェリンはペプシン消化を受けないような工夫（腸溶製剤やＰＥＧ化製剤）をすれば、経口投与可能な珍しい生理活性タンパク質なのである。しかしながら、ラクトフェリンの実用化はラクトフェリンの粉末を固めただけの錠菓として進められたため、臨床応用という観点からは、いわゆるバイオ医薬品ブームに取り残されて１０年以上まわり道をしてしまった。1970年代に細胞培養技術や遺伝子組換え技術などのニューバイオテクノロジー技術の勃興を契機に、成長ホルモン、インスリン、インターフェロンなどの生体内生理活性タンパク質・ペプチドを大量生産して医薬品にする第一次バイオ医薬品ブームが始まった。その後、1980年代後半から、エリスロポエチン、TPA，G-CSFなど、次なるターゲット物質が物色され、次々と医薬品化された。やがて、めぼしい生理活性タンパク質がタネ切れとなったが、ラクトフェリンは食品素材として取り残されたまま、バイオ医薬品の開発は、その後、抗体医薬にシフトしていった。現在、ＮＲＬファーマによってラクトフェリンの臨床応用がＰＥＧ化ラクトフェリンの開発も含めて、着々と進められていることはご案内のとおりである。

カプリ島・青の洞窟の内部

ご紹介した木元論文(Milk Science,2004）は、ラクトフェリンの脂質代謝、エネルギー代謝に関するいくつかの重要なポイントを含んでいる。即ち、�@ラクトフェリンは胃で消化分解されない腸溶錠であれば確かに臨床効果を発揮する、�A中性脂肪を燃焼させる、�B基礎代謝を亢進する、�C体重減少が認められる、�D高コレステロール血症が明らかに改善する、などなど。飲酒後の中性脂肪が数日にわたってダラダラと減少する様子を見ると休肝日の大切さが分かる。基礎代謝の亢進については、ラクトフェリンが全身の筋肉のＵＣＰ（脱共役タンパク質）発現を亢進することがその後の研究で明らかになった。木元先生の臨床データを中心に、鳥取大学の新規生理作用の発見を含めて、「ラクトフェリン腸溶錠の開発とその応用」と題して、イタリア・カプリ島で開催された第６回ラクトフェリン国際会議で発表したのが、ＮＲＬファーマの国際舞台へのデビューであった。

ラクトフェリンの抗がん作用のメカニズム

いまや、がんによる死亡が死因のトップを占め、3人に１人はがんで死ぬ時代になった。なぜ、がんの治療法の開発が進まないのか？
がん治療の３本柱は、外科手術、放射線、抗がん剤である。外科手術で取り除けなかったがん細胞、放射線で殺せなかったがん細胞を抗がん剤でやっつける。これが、がん治療の基本である。生き残ったがん細胞を正常細胞と区別してやっつけるのは至難のわざであり、ＱＯＬを低下せせる副作用がつきまとう。
そこで、第４の治療法として期待されるのが、がんの免疫療法である。我々の身体は、“自然免疫”という、無差別に異物を攻撃する仕組み（一次防衛隊）と、“獲得免疫”という、“自己”ではないという印を見分けて攻撃する仕組み（二次防衛隊）の二重の防御体制で守られている。この二つの免疫機能の橋渡しの役目をする、つまり免疫応答のかなめになる細胞が樹状細胞であるということが分かってきた。実はこの免疫応答の司令塔がラクトフェリンらしいのである。つまりラクトフェリンは、樹状細胞を活性化して、自然免疫と獲得免疫の両方を活性化すると考えられている。

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